摘要: 多种肝脏疾病，包括遗传代谢型疾病，发病机制复杂，选取合适的细胞模型，重建整个病理过程并构建体外疾病模型，能够帮助我们了解疾病背后的分子机制，还能为药物研发提供精准的研究及筛选材料。利用人胚胎干细胞3D诱导体系培养人肝脏类器官，能移植整合入小鼠体内建立人源化肝脏小鼠模型，用于研究中国人群特异性的噬肝病原体感染规律、药物筛选和体内药物代谢规律研究。利用重编程干细胞、胚胎干细胞和胆道周围腺体多潜能干细胞做种子细胞诱导其肝向分化，通过对脱细胞肝脏支架进行再细胞化，构建组织工程肝脏循环灌注培养体系，建立新型体外非酒精性脂肪性肝病NAFLD模型，该模型可以模拟NAFLD的诸多临床病理变化，不仅可用于药物作用机制及靶点研究，还可用于筛选NAFLD治疗的药物组合策略。药物性肝损伤（drug induced liver injury, DILI）占所有药物不良反应的9.5%，是致死性药物不良反应发生的首要原因，62%的新药撤市缘于DILI，肝脏的生物安全性是决定新药研发成败的第一要素，采用合理、有效的模型预测药物-药物相互作用及潜在DILI是制药领域面临的严峻科学挑战。我们将种子细胞与天然脱细胞肝脏支架ECM蛋白粉末混合进行组织化培养，在微孔板中制备单个微肝球organoids，根据不同肝损伤结局（如脂肪变、胆汁蓄积或纤维化等）确定重要分子事件及其相关通路，建立分子与细胞水平分析确定肝毒性评价或预测标准，确定可外推人体反应的体外评价参数。并且，我们以组织工程肝脏作为长期多剂量循环灌注给药模型，可以从器官形态和功能水平个性化评测验证DILI。综上，我们基于干细胞肝向诱导分化、谱系重编程、组织特异性微环境解析和组织工程肝脏等理论和技术体系，旨在建立2D细胞-3D微肝组织-再血管化再细胞化组织工程肝脏-人源化肝脏小鼠-患者iPSCs多水平、覆盖短期到长期、多途径、多剂量、多暴露方式及药代动力学规律，从分子、细胞、组织、器官到整体的更为理想的药物代谢评价和毒性预测平台，作为药物研发早期、临床前甚至临床毒性评估的重要补充，将有力推动药物有效性与安全性评价测试策略的研究进程。

报告人简介：王韫芳，医学博士，博士生导师，军事医学研究院全军干细胞与全军干细胞与再生医学重点实验室研究员。北京市科技新星入选者，军队优秀专业技术人才岗位津贴获得者，军队高层次科技创新人才工程拔尖人才。长期从事干细胞与肝脏再生的基础与转化研究。2007-2010年赴美国北卡大学教堂山分校，在著名肝脏干细胞专家Lola Reid和表观遗传学家Yi Zhang博士实验室做博士后研究助理，并在Wake Forest再生医学研究所和McGowan再生医学研究所客座研究，系统开展肝脏干细胞生物学、干细胞重编程及生物反应器和组织工程组织构建原理与应用等研究。2011年起受邀担任国际学术期刊Hepatology杂志编委，2012年末被评为Top 10 of the Editorial Board。回国组建研究团队，围绕组织工程基本原理与技术，开展以肝脏为代表的复杂脏器组织工程构建的基础创新与转化研究。近年来，主持10余项国家重点研发项目、国家自然科学基金、全军科技攻关等项目，总研究经费6000余万元。在Cell Stem Cell，Hepatology，Stem Cells等期刊共发表论文150余篇，参与出版专/译著8部。研究成果被多个著名杂志引用，研究内容收录在被誉为“干细胞教科书”的The Handbook of Stem Cells. Human Press, Second edition. 2013中。获授权专利23项（其中4项国际PCT专利），获国家科技进步二等奖、“十一五”全军后勤重大科技成果、北京市科技进步一等奖等成果。在我国率先研制成功间充质干细胞和脐血造血细胞工程产品，解决了部分成体干细胞研究与应用中存在的关键技术问题。