报告题目：新药发现中的早期ADME（Early ADME in Drug Discovery）

主持人: 林章凛 教授 （化工系）

欢迎有兴趣报考大连化物所研究生的本科生参加

Abstract: 药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性是药物研发失败的主要因素，该研究领域已成为现代药物发现（Modern Drug Discovery）早期阶段极为关注的研究焦点。按照ADME过程的性质进行分类, 药物吸收、分布和排泄性质被视为生物物理屏障，而药物代谢性质可视为生物化学屏障.其中，P糖蛋白（P-Glycoprotein，简称P-gp）是生物物理屏障中最具代表性的影响因素。作为药物的外排泵，目前已知70%左右的药物是P-gp的底物或抑制剂。而细胞色素P450（Cytochrome P450，简称CYPs）酶系是最具代表性的生物化学屏障。该酶系是重要的药物非靶点的功能蛋白质，它们是参与药物代谢的最重要的I相酶，催化了90％以上的药物、毒素以及致癌剂等在人体内的代谢转化和清除。因此，对转运蛋白P-gp和代谢酶CYP同功酶系的研究是对药物ADME性质本质的揭示，具有重要的生物学意义。

我们的研究工作基于药物与大分子蛋白质的相互作用原理，首先利用计算机辅助药物设计原理、生物信息学、化学计量学并结合量子计算化学等研究方法学，对Pgp和CYP同功酶底物、抑制剂或诱导剂进行了研究。其次，在实验研究方面，我们建立了体外人源Pgp和CYP同功酶，通过与药物或先导化合物相互作用的多种筛选和分析技术，获取相互作用参数。将实验参数与计算生物学算法结合形成了早期ADME性质的预测和评价平台。

药物研发是对影响药物有效性和选择性的各种因素的综合优化过程，利用人源代谢酶及转运载体蛋白质能有效地克服现行的主要以实验动物为模型来进行药物ADME性质评价中低准确性的缺点。同时，结合计算机模拟、生物信息学及体外高通量、高灵敏度分析方法的应用，无疑可以提高对药物性质预测、评价等综合优化质量和通量，从而达到提高药物有效性、安全性、降低开发成本和减少研发时间的目的，最终提高了药物研发的效率。